子宮内膜症患者の30〜50%に不妊症が合併し、逆に不妊症患者のおよそ50%に子宮内膜症が認められることから、子宮内膜症と不妊症の関連が強く示唆されています。

 

子宮内膜症は癒着を引き起こすという特徴であり、卵管や卵巣が癒着することによって卵管の疎通性、運動性が障害されると妊孕能(妊娠する能力)が低下します。

 

子宮内膜症は排卵障害を起こしやすい傾向にあり、免疫異常も合併することによって着床障害や初期流産の原因になることもあります。また、子宮内膜症患者の腹腔には貯留液(腹水)の量が子宮内膜症でない患者と比較して増加しています。

 

この腹水中にはプロスタグランジン、サイトカインなどのさまざまな生理活性物質が含まれており、妊孕能の低下に関与していると推察されています。

 

そこで以下に子宮内膜症合併不妊症の病態について、卵巣や卵管機能の機械的障害(癒着による解剖学的変化)、排卵障害、免疫異常、腹腔内貯留液(腹水)等の影響についてご説明します。

 

 

子宮内膜症における不妊の発生機序

 

子宮内膜症の患者さんに不妊が起こりやすい因果関係について、未だはっきり解明されているわけではありませんが、これまでに報告されている不妊発生機序について述べます。

 

以下に示すようにその原因は多岐にわたり、全てが障害されているとは限らず、また子宮内膜症の重症度と完全に相関するとは限りません。

 

子宮内膜症における不妊の原因・発生機序

 

以下に、①卵巣・卵管機能の障害、②排卵障害、③免疫異常、④腹腔内貯留液(腹水)の影響、のそれぞれの発生機序について詳しくご説明します。

 

 

①卵巣・卵管機能の障害

 

子宮内膜症の特徴の一つは、病巣周辺で非感染性の炎症反応を引き起こし、その結果、病巣と周囲組織の癒着を起こすことです。

 

卵巣、卵管が相互にあるいは周囲組織と癒着することによって解剖学的な位置異常をきたし、卵管の可動性を制限し、卵管通過性が障害されることもあります。さらに、癒着が高度になると卵巣卵管は子宮後面に固定され、ダグラス窩は完全に閉鎖され骨盤内臓器は一塊となります。

 

いわゆる凍結骨盤の状態になり、このような状態では卵管が閉鎖されたり、たとえ開通していても卵管の運動能は喪失され、卵管内への卵のピックアップ障害や受精障害、卵の移送障害をきたす可能性が高くなります。このように子宮内膜症によって卵管不妊の状態が引き起こされることもあります。

 

しかし、子宮内膜症が軽度であって、癒着による解剖学的変化をほとんど認めず、卵巣、卵管機能の機械的障害がない場合にも不妊になることもあります。したがって、このような機械的障害のみが不妊に関与していると断定することは出来ず、その他の因子も不妊に関与していると考えざるをえません。

 

 

②排卵障害

 

子宮内膜症では卵胞形成過程の異常が以下に示すような理由から起こることがあります。これらのさまざまな要因が単独あるいは重複して作用し、卵胞形成異常による卵子の質低下から受精障害、胚発育異常、着床率低下といった妊孕性低下が存在すると示唆されています。

 

■卵胞発育の異常

子宮内膜症による不妊の原因の一つとして、卵胞発育異常、排卵障害が指摘されています。このような卵胞形成過程の異常により、卵子の質低下をもたらし妊孕性低下の主原因になっている可能性があります。

子宮内膜症合併不妊症ではさまざまな内分泌異常が指摘されており、子宮内膜症患者ではゴナドトロピン分泌異常が報告されています。さらにLHサージ時の血中エストロゲン値が低く、卵胞径も小さいことが報告されています。

このような卵胞顆粒膜細胞のステロイド合成能の低下をきたす卵胞発育異常が、子宮内膜症患者の妊孕能低下に関与していることが示唆されます。

 

■黄体化未破裂(無排卵)卵胞(LUF)

黄体化未破裂(無排卵)卵胞(LUF)は無排卵症の一型ですが、子宮内膜症では高頻度に認められると考えられています。

一般に卵胞が発育し、成熟卵胞(グラーフ卵胞)となると卵胞が破裂して排卵が起こります。卵胞の破裂部位には破裂孔(stigma)が形成されます。ところが卵胞の発育は認められますが、破裂することなく、すなわち排卵することなく卵胞が黄体化することを黄体化未破裂(無排卵)卵胞(LUF)と言います。

排卵しなくても卵胞は黄体化するために基礎体温では高温相に移行し2相性になります。卵胞が発育するということと排卵するということは医学的には別のことになります。

黄体化未破裂(無排卵)卵胞(LUF)は腹腔鏡によって診断されていましたが、最近では超音波検査によって診断されるようになりました。以下に超音波診断法による黄体化未破裂(無排卵)卵胞(LUF)の診断基準を示します。

 

≪超音波診断法による診断基準≫

黄体化未破裂(無排卵)卵胞の超音波診断法による診断基準

 

■高プロラクチン血症

プロラクチンは下垂体前葉のプロラクチン分泌細胞で産生され、ヒトでは乳汁の産生、分泌を刺激します。高プロラクチン血症とは血中プロラクチンが異常に高い状態を言います。

高プロラクチン血症は卵巣の機能を障害し、排卵を抑制し無月経の状態を引き起こし、不妊の原因になることがあります。また一部の高プロラクチン血症の患者さんには乳漏症(乳汁の分泌)がみられます。

子宮内膜症に乳漏症を合併し、高プロラクチン血症の頻度が高く、不妊の原因になることがあるとの考えもありますが、否定的な意見もあります。

なお、乳首から分泌液がでる乳漏症は、高プロラクチン血症だけでなく、乳腺症や乳管内乳頭腫、乳腺炎・乳管炎、乳がん(悪性腫瘍)など、さまざまな疾患が関与しています。これらの疾患の特定は、絶対ではありませんが分泌液の色で鑑別が可能です。

 

■黄体機能不全

子宮内膜症の患者さんには卵胞発育異常とともに黄体機能不全の頻度が高く、不妊の原因になるとの考え方もありますが、必ずしも意見の一致を見ていないのが現状です。

しかし、子宮内膜症合併不妊症患者さんにおいては、卵胞の発育異常から卵胞ホルモンや黄体ホルモンの分泌不全などの内分泌異常を示すこともあり、黄体機能不全が完全に否定されるわけではなく、不妊の一因となる可能性もあります。

 

 

③免疫異常

 

子宮内膜症は何らかの免疫異常を伴いやすく、この免疫異常によって受精、着床、胎芽の形成が阻害され、子宮内膜症患者の妊娠率が低下するとの考えが示唆されています。

 

しかし、全ての子宮内膜症患者に免疫異常を合併するわけではなく、子宮内膜症合併不妊を免疫異常のみにて説明出来ないのは当然です。

 

■自己免疫異常

子宮内膜症の中には遺伝による家族発生例が認められたり、SLEなどの自己免疫疾患の合併も認められることなどから、子宮内膜症を自己免疫疾患の一型と捉える考え方も提案されています。

子宮内膜症で産生される自己抗体としては抗核抗体、抗DNA抗体、抗リン脂質抗体などがありますが、特に抗リン脂質抗体は習慣流産の患者さんに高率に認められ、初期流産との関連が示唆されます。また抗核抗体陽性者は着床が妨げられるとの報告もあります。

 

■抗子宮内膜抗体

子宮内膜症患者には子宮内膜に対する自己抗体が高頻度に検出されます。抗子宮内膜抗体は着床を障害し、不妊原因となると考えられています。しかし、抗子宮内膜抗体による着床障害の詳細な機序は明らかではありません。

 

 

④腹腔内貯留液(腹水)の影響

 

子宮内膜症患者の腹腔には貯留液(腹水)の量が非子宮内膜症患者と比較して増加していることが多い傾向にあります。この腹水中には以下に示すように種々の生理活性物質が含まれており、妊孕能の低下に関与していると推察されています。これらの化学物質の産生源としては腹腔内のマクロファージ、子宮内膜、卵巣、腹膜、子宮内膜症病変部などが考えられています。

 

子宮内膜症患者の腹水の妊孕能への影響については、精子機能や受精過程の障害、あるいは着床障害が考えられています。腹水中に精子受精能の低下、精子先体反応低下、精子運動能の低下などの精子機能を障害し、受精を阻害する液性因子の存在が示唆されています。

 

あるいはこのような液性因子のほかにも腹水中に存在する活性化マクロファージが直接的に作用しているとの考えもあります。

 

■マクロファージ活性の亢進

子宮内膜症では腹水中に白血球が増加しており、その過半数をマクロファージが占めています。マクロファージの機能の一つに貪食作用があり精子自体が貪食されるが、子宮内膜症ではマクロファージの貪食能は亢進し、精子に対する毒性という観点から注目されています。

またマクロファージは活性化され、プロスタグランジンやサイトカインなどの化学物質を産生し、妊孕能の低下に関与していると考えられます。

 

■プロスタグランジン

プロスタグランジンは、子宮内膜症患者の腹水中で増加しています。腹水中プロスタグランジンの産生部位として、卵巣、子宮内膜、腹腔内マクロファージ、子宮内膜症病変部位があり、また卵管内でもプロスタグランジンの産生が亢進していることが知られています。

増加したプロスタグランジンは卵管采による卵の捕獲の阻害、卵管平滑筋の異常収縮による卵の輸送能の障害などをもたらすとされています。またプロスタグランジンの直接作用として、受精を阻害したり、あるいは受精卵の発育を阻害することなどが推測されています。

補足ですが、プロスタグランジンは「痛みのホルモン」と言われており、生理痛など女性特有の痛みのほか、頭痛などもこのプロスタグランジンが深く関係しています。

 

■サイトカイン・成長因子

腹水中のサイトカインや成長因子は主に活性化されたマクロファージから分泌されているが、異所性子宮内膜症組織も種々のサイトカインを産生することが明らかになっています。子宮内膜症患者の腹水中には以下に示すようなサイトカインや成長因子が増加しています。

これらの物質は上記したプロスタグランジンと同様に妊孕性の低下に関係しています。その機序としては精子先体反応や精子運動機能の低下、受精能の低下、受精卵の発育障害などが考えられています。

 

サイトカイン(cytokine)とは

低分子蛋白質の細胞調節因子。リンパ球の産生するリンホカイン(lymphokine)、マクロファージ、単球の産生するモノカイン(monokine)の総称。

 

本来免疫系の細胞によって産生され免疫反応や炎症反応に関わる因子とされていましたが、現在では免疫系以外のさまざまな細胞でも産生され、免疫系細胞および他の細胞の増殖、分化、細胞機能を調節する多様な作用を有する因子であることが明らかになっています。

 

13種類のインターロイキン(IL-1〜IL-13)、コロニー刺激因子(colony stimulating factor (CSF))、インターフェロン、腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor (TNF))、白血病阻害因子(leukemia inhibitory factor (LIF))などがサイトカインとして分類されています。

 

■サイトカインの特徴

  • 一つのサイトカインは、ある特定の細胞によって作られるのではなく様々な細胞によって作られる。
  • 多くのサイトカインは産生細胞に刺激が与えられて産生される。
  • 一つの細胞が複数のサイトカインを産生する。
  • サイトカインはそのサイトカインのレセプターを有する細胞を標的としサイトカインとレセプターが結合することによってその細胞を活性化し作用を発揮する。
  • サイトカインの中には共通した作用を持つものが少なくない。
  • 極めて微量でその作用を発揮することができる。

 

このように、子宮内膜症は不妊症と深い関係にあり、さまざまな原因によって不妊症を発症します。子宮内膜症合併症における不妊症から脱却するためには、原因の元となる子宮内膜症を治すことが必要なため、妊娠希望の方は、早急に子宮内膜症の治療を行う必要があります。